帕金森病是一種在老齡群體中高發的中樞神經系統退行性疾病，盡管已知衰老是重要誘因之一，但科學家對帕金森神經細胞退行性病變的原因和發病機理尚不清楚。近日，《自然》雜志在線發表了中科院生物物理所劉光慧研究組與美國研究人員的合作研究論文。該研究首次結合多能干細胞和基因組靶向修飾技術揭示了帕金森病神經干細胞隨著衰老過程而發生的退行性病變。這一研究成果為診斷、預防與治療帕金森病提供了新的潛在靶點。
研究人員首先向攜帶帕金森病致病基因LRRK2(G2019S)突變的患者皮膚細胞中導入3個多能性因子，從而在體外獲得疾病特異的誘導性多能干細胞（iPSC）。這些iPSC在實驗室中進一步定向分化為目前無法從患者顱內直接獲取的功能性神經干細胞及多巴胺神經元。通過研究，劉光慧等發現LRRK2(G2019S)突變的神經干細胞表現出一系列與“衰老”相關的退行性表型。而矯正后的神經干細胞消除了帕金森病相關的疾病表型。相反，利用打靶技術在正常人胚胎干細胞中定向敲入LRRK2(G2019S)突變（即體外人工創造出帕金森病胚胎干細胞）則導致疾病相關表型的出現。更為重要的是，通過對臨床帕金森病人死后腦組織的海馬區（人神經干細胞所在部位）進行分析，可見該區神經源性細胞存在廣泛的核膜異常，這與帕金森病iPSC定向分化得到的神經干細胞模型觀察結果一致。研究人員進一步發現，LRRK2激酶特異性抑制劑可以在體外改善帕金森神經干細胞的異常表型。
這一工作首次揭示了核膜異常及腦內神經干細胞漸進性功能衰退在帕金森病發生發展中的作用。不僅為帕金森病病人患有的認知功能衰退等中樞神經系統癥狀提供了一定解釋，還提示了臨床上利用小分子抑制劑藥物或靶向基因修復患者神經前體細胞治療帕金森病的可能性。（新華網）