蔡志明介紹，合成生物學將讓人類的癌癥治療進入個性化階段。資料圖片
目前，臨床普遍應用的傳統腫瘤治療方法包括化療、放療等，盡管能有效治療癌癥，但其對癌細胞和正常細胞“通殺”的缺點卻不容忽視。近日，深圳首位國家973計劃首席科學家、市二醫院院長蔡志明宣布：合成生物器件干預膀胱癌的研究獲國家973計劃立項。據介紹，該研究篩選出膀胱癌有效治療靶點，利用生物學和工程學方法，通過注入改造過的細菌和T淋巴細胞，合成具有個性化攻擊力的“武器”，直搗腫瘤細胞。這意味著未來醫務人員將能“遙控指揮”經過改造的細菌或T淋巴細胞去直接攻擊癌細胞，從而達到治愈癌癥的目的，癌癥的治愈率將大大提高。
本土科學家的新課題
1
本土科學家的新課題
2010年5月20日，《科學》雜志公布了美國生物學家克雷格·文特爾的最新成果：他在實驗室中通過化學合成絲狀支原體絲狀亞種的DNA，并將其植入去除了遺傳物質的山羊支原體體內，創造出世界上首個“人造單細胞生物”。這個被命名為“辛西婭”（Synthia）的生物立即給公眾帶來了驚嘆、爭議和恐慌，標志著人類首個“人造生命”出現。
合成生物學（“人造生命”）是目前國際最前沿、且發展最迅速的學科。與傳統生物學通過解剖生命體以研究其內在構造不同，合成生物學從最基本的生命要素開始研究，目的是建立人工生物體系。
對合成生物學的研究內容，市二醫院院長、泌尿外科教授蔡志明的說法是，“將工程學的原理應用于生物學研究當中，設計自然界中原本不存在的生物或對現有生物進行改造。”
2013年12月31日，科技部官網公布了2014年度國家重點基礎研究發展計劃（國家973計劃）項目名單，來自市二醫院（深圳大學第一附屬醫院）的“合成生物器件干預膀胱癌的研究”喜獲立項。該項目由蔡志明教授擔任首席科學家，這是深圳首位國家973計劃首席科學家，也是我國首位腫瘤合成生物學的國家973計劃首席科學家。
團隊的新課題是創造性地選擇膀胱癌作為合成生物學治療的研究模型，通過改造細菌和T淋巴細胞的方式探索癌癥治療新理念，這也意味著深圳乃至國內腫瘤研究正式進入了“人造生命”的軌道。
據介紹，蔡志明團隊的這個項目由深圳大學作為首席科學家申報單位，聯合清華大學、中山大學、北京大學等高校和研究機構，包括國家實驗室1個、國家重點實驗室3個、國家工程實驗室1個、省部級重點實驗室5個和三級甲等醫院3家。研究團隊包括中國工程院院士郭應祿、國家“千人計劃”、“長江學者”、深圳市國家級領軍人物等15位優秀科學家和學術骨干，組成近百人的研究團隊，這是全球最大的腫瘤合成生物學研究團隊之一。
改造細菌瞄準突變基因靶點
2
改造細菌瞄準突變基因靶點
目前，臨床普遍應用的傳統腫瘤治療方法包括化療、放療，盡管能有效治療癌癥，但其對癌細胞和正常細胞“通殺”的缺點卻不容忽視，而且化療和放療存在容易耐藥等一系列技術瓶頸，影響病人的治療效果，還會為病人帶來巨大的經濟負擔。
新立項的合成生物器件研究有什么更好的方法能“殺死”惡性腫瘤細胞？蔡志明解釋，通俗來說，合成生物器件相當于一個組裝的“導彈”，這個導彈能精確區分腫瘤患者體內的“癌細胞”與“正常細胞”，篩選出突變基因的靶點，而“導彈”能釋放“彈藥”，能精確瞄準基因靶點，殺死癌變細胞。
用來攻擊癌細胞的“彈藥”主要是經過改造的細菌和T淋巴細胞。經過改造的細菌具有識別實體腫瘤厭氧環境的特性，很容易找到癌變部位，T淋巴細胞本身對癌細胞具有殺傷力，且有可控性，這兩者本身就是很好的攻擊腫瘤的“武器”。從膀胱癌的標本中篩選出有效的治療基因靶點后，再將靶點和抗原“組裝”進細菌和T淋巴細胞，將其進行生物學合成，最終形成具有精確定位作用的“導彈”，可以準確打擊癌變部位，“殺死”癌癥細胞，不會造成普通細胞的損傷。據介紹，細菌可以是卡介苗菌等，經過改造后，這些細菌不再對人體有害。
隨著合成生物學的發展，人類的癌癥治療將進入個性化治療階段。
蔡志明說，不同人種、性別、分型甚至不同癌變階段的患者，突變的基因靶點可能都不一樣。因此，只要針對有效的突變基因，對細菌和T淋巴細胞進行改造，就可以對男性或女性、早期或晚期的癌癥進行個性化治療。“相當于我的倉庫里有很多不同的零部件，根據要打擊的對象，可以隨時組裝成最合適的攻擊腫瘤的‘武器’。先對要打擊的對象進行測試，如果找到靶點，就打一個中一個，找不到就不打了。”蔡志明說。
為何選擇膀胱癌？
3
為何選擇膀胱癌？
市衛計委的統計顯示，從2009年起連續4年，腫瘤一直高居深圳居民死因首位，其中，肺癌以21.69%的死亡率仍是腫瘤的“頭號殺手”。膀胱癌雖然已經成為深圳男性高發癌癥之一，但在深圳男性高發癌譜中排在第8位，發病率仍沒有肺癌那么嚇人。
為何此項研究不以其他高發病率腫瘤為模型，而選擇膀胱癌呢？蔡志明說，雖然膀胱癌的發病率排在第8位，但是在泌尿系統中排在第一位，而且男性發病率高于女性。更為重要的是，在進行傳統手術切除治療后，需要不停灌藥而容易復發，因此，死亡率也很高。
“選擇膀胱癌作為合成生物治療的研究模型，主要是在治療過程中用藥比較方便。”蔡志明說，膀胱癌是一個簡單封閉的生物系統，且可以通過尿道送藥，無須入血。而若用其他腫瘤作為研究模型，給藥的方式不方便，不能體外給藥。而且作為基礎性研究，膀胱癌的研究模型出爐后，將可以復制到其他腫瘤的治療。
選擇膀胱癌的另一個重要因素還源于前期的研究成果。據悉，市二醫院研究團隊和華大基因的科研人員已經發現了發生膀胱癌的8對突變基因，科研團隊對99個膀胱癌患者的組織樣本進行了全基因組測序和全外顯子測序，共發現13個重要的新突變基因和24個已知突變基因。在發現的新突變基因中，有8個突變基因與膀胱癌的高頻發生有關。前期的研究為膀胱移行細胞瘤提供了更全面綜合的基因組突變信息，為膀胱癌的診斷治療提供了可能性。“這樣在合成生物治療過程中，更容易篩選出突變基因。”市二醫院副教授黃衛人說。
研究究竟如何破題？
4
研究究竟如何破題？
“這項研究太超前了，把工程學原理引進生命學，把生命體的基因測序用到工程學中，這是一項開創性、創新性工作。”談到新課題，蔡志明對研究何時能見成果仍是未知，但是信心滿滿。
他告訴記者，該項研究有三個課題，一是膀胱癌有效靶點篩選與鑒定，二是細菌干預膀胱癌體系設計與合成，三是膀胱癌特異抗原與T細胞功能調控。這三個課題的科研帶頭人都是國內外該領域的科學家，整個團隊在腫瘤合成生物學、分子生物學、基因組學、免疫學等領域有著良好的學術基礎。“我們的項目設計非常有創意，項目本身具備堅實的研究基礎，團隊成員擁有深厚的研究背景，為了更有效治療癌癥這個共同目標組成學科交叉的前沿研究團隊。“蔡志明說，“目前全球合成生物學研究發展最快的領域是醫學，在藥物開發、再生醫學等方面都顯示出巨大的應用前景，但在腫瘤研究領域還剛剛起步，給我國在本領域搶占研究制高點提供了極好的機會。”
一個新的腫瘤研究，科研團隊該如何破題？蔡志明介紹，合成生物器件干預膀胱癌研究的團隊已經建立了泌尿生殖系統腫瘤標本庫和生物信息庫，為有效靶點篩選和驗證提供了基礎材料。此外，該團隊還建立了多株膀胱癌細胞系、多種膀胱癌小鼠動物模型，為合成生物器件測試提供了平臺。團隊已經在小白鼠身上進行試驗，明確技術能夠阻止癌細胞的發展。
目前合成生物器件干預膀胱癌的原理，是希望能依靠細菌和免疫細胞的力量，更加精準地識別癌細胞，不用放療、化療就能殺滅癌細胞。蔡志明透露，下一個階段，團隊計劃在通過倫理委員會備案和批準后，將征集患有膀胱癌的志愿者進行臨床試驗。